Przełomowe badania profesora Pawła Moskala w dziedzinie medycyny nuklearnej i fizyki cząstek
Wstęp
Krakowski zespół J-PET kierowany przez profesora Pawła Moskala kierownika Zakładu Fizyki Cząstek i jej Zastosowań z Instytutu Fizyki im. Mariana Smoluchowskiego opublikował w prestiżowym czasopiśmie Science Advances
[https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp2840] artykuł o przełomowych badaniach z wykorzystaniem nowego parametru diagnostycznego czasu życia atomu pozytonium do obrazowania nowotworów głowy.
Aby móc zobrazować w ciele pacjenta czas życia pozytonium konieczne było zbudowanie unikalnego na skalę światową urządzenia – tomografu modularnego z plastikowych scyntylatorów nazwanego
J-PET (Jagielloński PET).
Obrazowanie pozytonium to nowa metoda diagnostyczna wynaleziona i opatentowana przez prof. Pawła Moskala. Polega ona na obrazowaniu właściwości atomów pozytonium (atomów z elektronu i anty-elektronu) wytwarzanych w komórkach człowieka w trakcie diagnozowania tomografem PET.
W przełomowym badaniu wykonanym pod kierunkiem prof. Pawła Moskala i prof. Ewy Stępień we współpracy z dr Grzegorzem Korcylem z Instytutu Informatyki UJ oraz prof. Leszkiem Królickim,
prof. Jolantą Kunikowską i zespołem z Zakładu Medycyny Nuklearnej Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego wykorzystano unikalną technikę obrazowania pozytonium w tomografie J-PET.
Tomograf przed badaniem wycechowano przy użycia źródła 44Sc wyprodukowanego w Środowiskowym Laboratorium Ciężkich Jonów Uniwersytetu Warszawskiego (SLCJ UW). Izotop promieniotwórczy 44Sc przy każdej emisji pozytonu emituje także natychmiastowy kwant gamma i dlatego jest najbardziej odpowiednim radionuklidem do obrazowania pozytonium [https://bamsjournal.com/article/542445/en]. W celu opracowania efektywnej metody jego wytwarzania i przyłączania do farmaceutyków zawiązano konsorcjum między UJ, SLCJ UW i ICHTJ w Warszawie. Badania konsorcjum finansowane są przez Narodowe Centrum Nauki w ramach grantu OPUS-22 kierowanego przez prof. Pawła Moskala we współpracy z prof. Aleksandrem Bilewiczem z ICHTJ oraz dr Jarosławem Choińskim z SLCJ UW.
Celem tego badania było kliniczne zastosowanie „biomarkera pozytonium” do obrazowania zmian chorobowych, oceny jakości obrazu i oceny ilościowej poprzez zmierzenie czasu życia atomu pozytonium w tkankach zdrowego mózgu i glejaka (https://clinicaltrials.gov/study/NCT06211803 ). Wynikiem tego badania jest pokazanie po raz pierwszy na świecie, że średni czas życia orto-pozytonium (o-Ps) w glejaku jest krótszy niż w zdrowym mózgu i wynosi 1,77 ns ± 0,58 ns. Dla zdrowej tkanki mózgowej średni czas życia o-Ps wynosi 2,72 ns ± 0,72 ns, co sugeruje potencjał wykorzystania obrazowania pozytonium w celu zwiększenia swoistości diagnostyki PET w patologii tkanek in vivo.
W tym roku, prof. Stepień i prof. Kuanguy Shi z Uniwersytetu w Bern w Szwajcarii rozpoczęli projekt badawczy OPUS-24+LAP na rozwinięcie obrazowania pozytonium w praktyce klinicznej za pomocą klinicznego tomografu Biograph Quadra, który firma Siemens udoskonaliła tak, by umożliwić obrazowanie pozytonium.
Rozwinięcie
Opis metody:
Pozytonium to atom zbudowany z elektronu i pozytonu. Pozyton (elektron o ładunku dodatnim będący antycząstkąelektronu) jest emitowany przez niektóre pierwiastki promieniotwórcze, takie jak np. promieniotwórczy fluor. Atom pozytonium wytwarzany jest w pustych przestrzeniach molekularnych ciała pacjenta w trakcie badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). W badaniu PET pacjentowi wstrzykiwany jest farmaceutyk znakowany pierwiastkiem promieniotwórczym, który emituje m.in. pozytony. Pozytony w wyniku anihilacji z elektronami w ciele pacjenta tworzą fotony, których energia jest ponad 100 000 razy większa niż energia fotonów widzialnych. Tak wysokoenergetyczne fotony przelatują przez ciało pacjenta i wytwarzają sygnały w tomografie. W oparciu o te sygnały tworzy się obraz miejsc anihilacji, który pozwala na obrazowanie, jak szybko metabolizowany jest farmaceutyk w tkankach pacjenta. Czasem zanim dojedzie do anihilacji elektronu z pozytonem powstaje atom pozytonium. Właściwości atomów pozytonium wytwarzanych w ciele pacjenta (takie np. jak ich czas życia od powstania do anihilacji na fotony) zależą od struktury molekularnej tkanki i stężenia molekuł tlenu. Dlatego pomiar właściwości atomów pozytonium w tkankach może dostarczyć diagnostycznie użytecznych informacji. Obecne systemy PET rejestrują tylko dwa fotony z anihilacji elektronu z pozytonem i nie są w stanie dostarczyć informacji o czasie życia pozytonium.
W artykule opublikowanym w Science Advances przedstawiono pierwsze na świecie obrazy in vivo czasu życia pozytonium w człowieku, u pacjenta z glejakiem wielopostaciowym, przy użyciu tomografu J-PET zbudowanego na Uniwersytecie Jagiellońskim. Tomograf ten jako obecnie jedyny na świecie umożliwia jednoczesną detekcję fotonów anihilacyjnych i kwantów gamma emitowanych przez atom promieniotwórczy przyłączony do farmaceutyku. Kwant gamma dostarcza informacji o czasie tworzenia się pozytonium w tkance, natomiast fotony powstałe w wyniku anihilacji pozytonium służą do rekonstrukcji miejsca i czasu jego rozpadu. W opublikowanych badaniu wyznaczono, że czasy życia pozytonium w komórkach glejaka wielopostaciowego są krótsze niż w gruczołach ślinowych i zdrowych tkankach mózgu, co wskazuje, że obrazowanie pozytonium może znaleźć zastosowanie w diagnostyce chorób nowotworowych.
Co to jest glejak?
Glejak to najbardziej agresywny i złośliwy guz mózgu. Średni czas przeżycia chorego z rozpoznaniem glejaka wielopostaciowego, przy zastosowaniu obecnych standardów leczenia, to kilkanaście miesięcy. Mimo wielu badań naukowych przyczyny glejaka (etiologia) nie są do końca poznane. Wiadomo, że glejakom towarzyszą mutacje typowe dla większości nowotworów: TP53 i PTEN, ale nie mają znaczenia prognostycznego. Zidentyfikowano także mutacje punktowe w genie EGFR. Wysoki odsetek glejaków wtórnych i bardzo mały odsetek glejaków pierwotnych ma mutacje w genie dehydrogenazy izocytrynianowej 1 (IDH1).
Glejaki diagnozuje się zazwyczaj gdy guz jest już w zaawansowanym stadium. Objawy neurologiczne jakie towarzyszą rozwojowi tego guza zależą głównie od jego lokalizacji w mózgu, co oznacza, że nie są typowe dla tej choroby. Nie ma też swoistego markera diagnostycznego dla glejaka, wykorzystanie biomarkera PSMA – specyficznego antygenu ulegającego ekspresji w naczyniach tkanki nowotworowej, który jest pomocny w diagnostyce m.in. raka prostaty, w tym badaniu pozwoliło na lokalizację guza u obrazowanego pacjenta. Jako źródło pozytonów wykorzystano radionuklid 68Ga
[schemat]
Pacjent u którego wykonano obrazowanie pozytonium był w trakcie radioterapii cząstkami alfa, przy użyciu radiofarmaceutyku zawierającego izotop radioaktywny 225Ac.
Droga do pierwszego obrazu klinicznego:
Prof. Paweł Moskal opracował metodę i zgłosił patent na obrazowanie pozytonium w 2013 roku.
W tym samym roku dr Grzegorz Korcyl z Instytutu Informatyki UJ zgłosił patent na metodę akwizycji sygnałów skanerów PET pozwalającą na wielofotonowe obrazowanie. W 2016 roku, grupa badawcza Jagielloński-PET (J-PET) założona i kierowana przez prof. Moskala uruchomiła pierwszy na świecie wielofotonowy tomograf PET, czyli taki, który umożliwia rejestrowanie dowolnej liczby kwantów promieniowania emitowanych z człowieka po podaniu radiofarmaceutyku. Używając tomografu J-PET wykonano pierwsze na świecie obrazy wielofotonowe PET opublikowane w Nature Communications [https://doi.org/10.1038/s41467-021-25905-9], oraz otrzymano pierwsze ex-vivo (poza organizmem) obrazy pozytonium tkanek zdrowych i nowotworowych opublikowane w Science Advances [https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh4394 ]. Eksperyment do pierwszego obrazowania ex-vivo pozytonium zaprojektował prof. Moskal, a prof. Stępień opracowała protokół medyczny i dobór tkanek pacjentów, tak by zmaksymalizować szanse zaobserwowania różnic w czasach życia pozytonium. Operacje pacjentów wykonywał dr Grzegorz Grudzień ze Szpitala Jana Pawła II, a pomiary tomografem J-PET przeprowadził dr Kamil Dulski. Plan eksperymentu i dobór tkanek okazał się strzałem w dziesiątkę. Wyniki tego eksperymentu były przełomem na drodze do dzisiejszego obrazu klinicznego i przekonały środowisko fizyków medycznych i medyków, że warto rozwijać badania z pozytonium, żeby opracować nowy wskaźnik diagnostyczny. Pierwsze obrazy pozytonium ex-vivo w laboratorium pokazały, że nie tylko da się wykonywać jednocześnie obrazy PET i obrazy pozytonium (połączenie technik obrazowania PET i spektroskopii czasu życia pozytonu PALS) ale także, że pozytonium jest obiecującym markerem diagnostycznym ponieważ zaobserwowano wyraźne różnice między zdrowymi a nowotworowymi tkankami. Pierwsze ex-vivo obrazy pozytonium opublikowało czasopismo Science Advances w 2021 roku w artykule “Positronium imaging with the novel multiphoton PET scanner” https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh4394
W 2019 roku w czasopiśmie Physics in Medicine and Biology
[ https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1361-6560/aafe20 ]
i w 2020 w European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Physics
[ https://ejnmmiphys.springeropen.com/articles/10.1186/s40658-020-00307-w ]
ukazały się prace, w których prof. Moskal wraz z zespołem J-PET wykazali, że obrazowanie pozytonium jest możliwe do zrealizowania nie tylko w laboratorium ale także w praktyce klinicznej.
W skanerze J-PET zastosowano obrazowanie pozytonowe. Różni się ono tym od tradycyjnej pozytonowej tomografii (PET), w której wykorzystuje się zjawisko anihilacji elektronu (e-) pochodzącego z cząsteczek z jakich zbudowane jest ciało pacjenta i pozytonu (e+) pochodzącego od radioizotopu emitującego promieniowanie pozytonowe (beta+), że w skanerze J-PET mierzony jest dodatkowo czasu życia atomu pozytonium. Ten egzotyczny atom powstaje w około 30-40% wszystkich anihilacji zachodzących w ciele pacjenta diagnozowanego za pomocą PET. Tradycyjne skanery PET obrazują tylko rozkład fotonów promieniowania gamma wytwarzanych w wyniku anihilacji elektronu (e-) i pozytonu (e+), bez pomiaru czasu tych zjawisk fizycznych.
Wcześniejsze artykuły opublikowane przez profesora Pawła Moskala i jego grupę pokazały jak można wykorzystać średni czas życia pozytonium do badania tkanek prawidłowych i nowotworowych ex-vivo i in vitro wykorzystując technikę spektroskopii czasu życia pozytonium (PALS) (Scientific reports, 13(1), 7648. https://doi.org/10.1038/s41598-023-34571-4 ) oraz technikę obrazowania pozytonium (EJNMMI physics, 10(1), 22. https://doi.org/10.1186/s40658-023-00543-w; Science Advances, 7(42), eabh4394. https://doi.org/10.1126/sciadv.abh4394 ).
Artykuł, jaki ukazał się w najnowszym numerze czasopisma Science Advances opisuje pierwsze kliniczne zastosowanie metody czasu życia pozytonium do obrazowania tkanek. Badanie to wykonano u pacjenta z glejakiem wielopostaciowym mózgu, leczonego radioterapią cząstek α, za pomocą radiofarmaceutyku zawierającego radioaktywny izotop aktynu 225Ac podawany bezpośrednio do guza. Jest to nie tylko przykład zastosowania obrazowania pozytonium w klinice, ale także przykład nowego podejścia do diagnostyki i leczenia teranostyki nowotworów. Skaner przed wykonaniem pomiarów został wykalibrowany przy użycia źródła 44Sc wyprodukowanego w Środowiskowym Laboratorium Ciężkich Jonów Uniwersytetu Warszawskiego (SLCJ UW). Izotop promieniotwórczy 44Sc charakteryzuje się tym, że przy każdej emisji pozytonu emituje także natychmiastowy kwant gamma i stąd jest odpowiednim radionuklidem do obrazowaniapozytonium [https://bamsjournal.com/article/542445/en]. W celu opracowania efektywnych metod wytwarzania i przyłączania radioizotopów promieniujących pozytony do farmaceutyków zawiązano konsorcjum pomiędzy UJ, SLCJ UW i ICHTJ w Warszawie. Badania konsorcjum finansowane są przez Narodowe Centrum Nauki w ramach grantu OPUS-22 kierowanego przez prof. Pawła Moskala we współpracy z prof. Aleksandrem Bilewiczem z ICHTJ oraz dr Jarosławem Choińskim z SLCJ UW.
[schemat badania]
O badaniach tomografem J-PET pisaliśmy już niejednokrotnie ta tej stronie, ostatnio o testach w Szpitalu Uniwersyteckim w Krakowie (https://www.uj.edu.pl/wiadomosci/-/journal_content/56_INSTANCE_d82lKZvhit4m/10172/155820689 ).
Kliniczne zastosowanie takiego „biomarkera pozytonowego” pod względem wykrywania zmian chorobowych, jakości obrazu i oceny ilościowej nie zostało jeszcze określone, czemu ma służyć niniejsze badanie.
Co to jest tomograf J-PET?
W latach 2016-2021 budowano przenośny i modularny tomograf J-PET. Cały tomograf ważący tylko 60 kg został zaprojektowany tak, by można go było łatwo instalować w szpitalu. Pierwsze obrazowania pozytonium wykonano w 2022 roku na Uniwersytecie Medycznym w Warszawie
w Zakładzie Medycyny Nuklearnej kierowanym wtedy przez Konsultanta Krajowego Medycyny Nuklearnej prof. Leszka Królickiego. Opublikowany kilka dni temu Artykuł w Science Advances [https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp2840] przedstawia pierwsze wyniki z tych badań. W 2024 roku, w Szpitalu Uniwersyteckim w Krakowie, rozpoczęto kolejną serię badań tomografem J-PET. Tym razem w Zakładzie Medycyny Nuklearnej kierowanym przez prof. Annę Sowę Staszczak wchodzącym w skład Oddziału Neuroendokrynologii kierowanego przez prof. Alicję Hubalewską-Dydejczyk oraz we współpracy z dr Martą Opalińską. Celem badań jest sprawdzenie w jakim stopniu obrazowanie pozytonium może być wykorzystywane w diagnozowaniu nowotworów neuroendokrynnych.
Budowa nowatorskiego tomografu wymagała opracowania wielu nowych metod koniecznych do skonstruowania i wycechowania systemu tomograficznego (w sumie ponad 40 patentów). Prace badawcze wykonywał zespół w składzie: dr Grzegorz Korcyl (system akwizycji programowalnej), dr Szymon Niedźwiecki (budowa i cechowanie detektora), dr Sushil Sharma (cechowanie energetyczne), dr Łukasz Kapłon (polimeryzacja scyntylatorów), dr Eryk Czerwiński(serwery komputerowe i stacje danych), dr Piotr Kapusta (elektronika), mgr inż. Marcin Kajetanowicz (elektronika), mgr inż. Andrzej Heczko (projekty mechanicze), inż. Wojciech Migdał (budowa tomografu, walidacja mechaniki i elektroniki), Krzysztof Kacprzak i Aleksander Gajos (algorytmy tworzenia sygnałów).
Opisane badania zaowocowały także wieloma pracami doktorskimi wykonanymi w grupie kierowanej przez prof. Moskala i prof. Ewę Stępień. Prace te były kluczowe na drodze do skonstruowania tomografu i wykonania obrazów. W tym obronione prace następujących badaczy: Szymon Niedźwiecki (budowa tomografu), Tomasz Bednarski (budowa tomografu), Neha Gupta-Sharma (budowa tomografu), Shivani Shivani (budowa tomografu), Anna Wieczorek (detektory scyntylacyjne), Łukasz Kapłon (detektory scyntylacyjne), Faranak Tayefi (budowa tomografu), Monika Pawlik-Niedźwiecka (budowa tomografu), Aleksander Gajos (obrazy trójfotonowe), Daria Kisielewska (symulacje komputerowe), Meysam Dadgar (symulacje komputerowe), Kamil Dulski (rekonstrukcja obrazów pozytonium), Ewelina Kubicz (badania pozytonium w tkankach); Hanieh Karimi (badania pozytonium w komórkach). Kilkanaście kolejnych prac jest w trakcie realizacji https://koza.if.uj.edu.pl/staff/
Zbudowane wersje tomografów J-PET, laboratoryjny i przenośny, posłużyły do zaprojektowania tomografu PET na całe ciało, który jest obecnie budowany przez krakowską grupę J-PET. Prace potrwają do 2028 roku. Budowę finansuje Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego oraz Uniwersytet Jagielloński. Tomograf J-PET na całe ciało, będzie unikalnym urządzeniem badawczym na skalę światową. Będzie zainstalowany w założonym przez prof. Stępień i prof. Moskala Centrum Teranostyki Uniwersytetu Jagiellońskiego. Tomograf ten umożliwi wykonywanie nie tylko obrazów ale także filmów metabolizowania farmaceutyków w całym ciele pacjenta i będzie pierwszym tomografem umożliwiającym jednoczasowe obrazowanie PET, obrazowanie pozytonium i obrazowanie splatania kwantowego fotonów opracowywane właśnie przez Zespół J-PET [https://arxiv.org/abs/2409.07963].
Budowa tomografów była możliwa dzięki grantom przyznanym prof. Moskalowi przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju, Ministerstwo Szkolnictwa Wyższego i Nauki oraz Ministerstwo Edukacji i Nauki. Natomiast prowadzenie badań i rozwój grupy badawczej był możliwy dzięki grantom MPD oraz TEAM Fundacji na rzecz Nauki Polskiej i grantom OPUS-18, OPUS-22 i MAESTRO kierowanym przez prof. Moskala oraz grantom OPUS-17 i OPUS-23 kierowanym przez prof. Stępień, jak również wsparciu Uniwersytetu Jagiellońskiego poprzez Projekt Flagowy Centrum Teranostyki kierowany przez prof. Stępień i prof. Moskala w ramach programu Inicjatywa Doskonałości Uniwersytety Badawcze IDUB programy SciMat i qLife Priorytetowe Obszary Badawcze (POB) Uniwersytetu Jagiellońskiego.
W tym roku, prof. Stepień i prof. Kuanguy Shi z Uniwersytetu w Bern w Szwajcarii rozpoczęli projekt badawczy OPUS-24+LAP na rozwinięcie obrazowania pozytonium w praktyce klinicznej za pomocą klinicznego tomografu Biograph Quadra, który firma Siemens udoskonaliła tak, by umożliwić obrazowanie pozytonium.